ADC创新和出海：我们写了篇真诚的万字长文！
前言
2023年，全球ADC市场有望突破百亿美元。截止到今年5月，国内仅进入临床阶段的就有40多家公司、100款ADC项目，这其中不乏差异化设计和技术创新，也促成了多个产品或技术平台的海外授权。当下ADC已经进入全面竞争时代。
第九届BiG IMPACT年会现场，BiG联合凯莱英生物举办闭门私董会，邀请30余位ADC领域资深研究者，就ADC的下一站创新与出海合作等诸多话题展开讨论。
感谢所有与会嘉宾的分享，考虑篇幅有限，本文仅作部分节选，不构成任何投资及用药建议，文中观点未经所有分享嘉宾审核，仅做节选整理，以供行业参考交流。
联合主持：
朱祯平：华深智药总裁/联席CEO
夏明德：英诺湖医药创始人/董事长/CEO
01
ADC的下一站如何创新？
Q1：DS-8201珠玉在前，在Her-2 ADC管线/出海已经非常成熟的情况下， Her-2 ADC如何做出差异化?
邱杨（映恩生物CSO）：
映恩生物今年把Her-2 ADC海外权益转让给了BioNTech。加入映恩生物之前，我在第一三共，映恩的技术平台和第一三共有一定的差异化，我们的安全窗口更大。作为Her-2这个靶点，DS-8201的确已经取得了很大的突破，其在各个肿瘤适应症都有一些成功的数据。
对于ADC靶点来说，除了技术平台上需要有差异化，在临床开发策略方面的差异化也是一个考量点。比方说Her-2靶点，第一三共主要是聚焦在乳腺癌，肺癌，结直肠癌以及胃癌。但是Her-2过表达以及突变患者人群远远超过这四个瘤肿, 而且在像乳腺癌这样的大瘤种，更细分出不同的亚组，前线，后线，辅助，新辅助，联合用药，有多种开发策略。
所以我们公司采取了差异化的临床开发策略，开发的第一个适应症是子宫内膜癌，Her-2的表达超过了40%，我们也拿到了FDA的fast track，现在临床进展也非常顺利。所以Her-2 ADC虽然是一个很拥挤的赛道，但是大家如果静下心来想一想，从临床开发策略的差异化角度出发，还是会有很多机会的。
朱祯平（华深智药总裁/联席CEO）：
我先提一个不同意见，就算开发子宫内膜癌或者别的基因突变表型的新适应症，DS-8201其实也都能覆盖。而biotech的临床开发实力和进度是很难赶上MNC的。我曾经问过一个买Her-2 ADC的药厂，他们也不指望卖成DS-8201这样的重磅品种，只要能卖个5-10亿就够了，这是药厂的商业化策略。但从科学角度考虑的话，如何在Her-2上做出比DS-8201更好的ADC？
邱杨（映恩生物CSO）：
DS-8201是一个非常好的药，但是也存在一些不足，尤其像间质性肺炎，发生率还比较高，大概有10-20%的发病率。我跟临床医生讨论过，他们对这个不良反应比较担心，比如肺部有一些感染的患者就不能用DS-8201，或者用药以后，一旦发生了肺部的影像学改变就得立刻停药。
钱雪明（创胜集团联合创始人/CEO）：
除了临床开发策略的差异化，大家可以将ADC与PD-1联用往一线推。因为不管是胃癌还是肺癌，现在都可以用PD-1。但是间质性肺炎发生率这么高，很多医生不敢联用，所以如果能够更好地降低间质性肺炎发生率，这个有可能是将来非常大的卖点。
方磊（乐普生物副总裁及乐普创一总经理）：
作为靶点来讲，我一直不觉得有“老靶点”，应该叫“经典靶点”，因为最早出现的Her-2、EGFR靶点都是肿瘤的驱动基因突变。我相信Her-2可能后面还会一直成药下去。如何做出差异化？以下几点值得思考：
第一，从注册角度，如果从license的角度来思考和国际药厂或海外biotech就产品达成合作，需要已经在美国规划了注册路径。
第二，从细分适应症角度，乳腺癌到二线治疗以后，有50%到60%的病人会出现肝转移，最后会发生脑转移。其实在发生肝转移的乳腺癌患者中，DxD的效果没有区别，但是MMAE在肝转移的乳腺癌患者的响应率会高出非肝转移乳腺癌患者大约10-20%，病人也从这里能够获得一个PFS。比如乳腺癌肝转移解决了，那脑转移这个细分适应症是否可以开发。
第三，向后线耐药推。因为肿瘤一定会进化出拓扑异构酶耐药的机制。举个例子，我们在美国招的病人在DS-8201耐药的胃癌病人中使用MMAE是仍然有效的。每一个平台都要找到适合自己的生态位，你肯定抢不了DS-8201的大蛋糕，但如果你有自己的蛋糕和自己的一个布局的话，也许会有出路。
第四，联合用药向一线推，Seagen为什么要买RC48？其一RC48已经做出临床数据，第二Seagen一直宣称MMAE联用PD-1要比拓扑异构酶这个平台效果更明显。可以看到ADC和K药联合治疗在一线的ORR可以达到60%到68%左右。而在二线的ORR只有20-30%。所以， ADC将来往一线推进是一个趋势，未来能够在其有效的适应症领域替代标准化疗。
朱祯平（华深智药总裁/联席CEO）：
总结一下要点，就是说靶点一样，还是可以选不同payload，就像化疗一样，不同的payload可以尝试不同适应症，以及不同的治疗阶段（一二三线），除此之外还有BD的考量。
薛明宇（经纬创投投资副总裁）：
经纬已经投的三个公司（荣昌、Ambrx、新码）都有Her-2 ADC的项目。
DS-8201是宇宙的尽头吗？肯定不是。ADC的开发之路，经历了不少的过山车，未来还有很大的不确定性。具体来讲其实一线治疗甚至零线治疗都还有机会，就是新辅助治疗。美国一个PI在做的一个临床试验，就是将ADC作为新辅助治疗手段，使用了Ambrx的788，通过目前所有的数据来看安全性相当好，可以支撑它作为零线治疗的申请。
所以说就算最拥挤的适应症-乳腺癌，也可以往最前端走到零线治疗，或者是往后端走向DS-8201耐药。这两端其实都还是有相当大的一个市场，具有明显的市场价值。
周培（信成基金合伙人）：
尽管DS-8201效果很好，但是PFS不长，所以还是有机会的。从投资人现在的角度看Her-2 ADC，其实是蛮纠结的。
02
立项有哪些考虑？
Q2：在ADC立项上，有没有勇气挑战新的靶点，选择的标准是什么？
黑永疆（智康弘义联席CEO）：
智康弘义第一个ADC靶点是CDH3，这是全球唯一一个该靶点进入IND的ADC药物。风险显而易见，我们是only one in class，希望将来能够成功。但是我们用VCMMAE这样一个已经经过临床验证的linker和payload，临床前数据显示靶点能够内吞，同时该靶点在肿瘤组织的表达是要高于正常组织的，所以说已经具备了有很多成功的要素。当然，我们也都知道虽然临床前的结果很好，但是人体数据才是王道。
之前诺华做了一个CDH3的ADC失败了，使用的是一个不可裂解的Linker，payload是DM1，没有旁观者效应，另外抗体的亲和力也比我们要小100倍。我们差异化之处在于：从antibody到linker-Payload，都做了一些改进。希望这样的新靶点ADC能够有所突破，但确实有很多风险。
Q3：FIC的风险可想而知；如果是follow海外思路，什么时候跟进新靶点比较合适？是等到有临床前的数据披露？还是等1期临床的POC数据出来？如果Ib结果出来才跟进立项肯定晚了，但是1期结果出来之前跟进立项风险又很大。各位如何考虑？
秦刚（启德医药创始人/董事长）：
等临床1期数据出来再跟进立项是不是晚了。其实有很多ADC到1期就死掉了，或者说1期数据出来以后，企业在犹豫还要不要继续推进。
启德医药是一家一直在深耕偶联底层技术的公司，我们立项主要从三个层面考量：
第一从技术角度切入，先研究结构。结构看多了，基本上会有一个基于经验的预判。这种机制/连接方式/偶联策略，能产生什么样的治疗窗。但是如果说其在早期呈现出来有一定的超出我们预判的苗头和机会，反倒是增强了我们的信心。即使是临床数据不理想，因为我们可以通过技术的迭代，比如通过Payload的优化等技术手段去改造。
第二，现在市面上已经经过PoC验证的Payload就几类，可以再通过大数据的方式用这些payload去做临床前研究，看看能不能提升治疗窗。通常情况下是能把治疗窗做到更宽。
第三，靶点的选择。一方面新靶点是要有临床的PoC，还有一个考量点就是确定目标患者人群。 选靶标时如果已经存在很好的评估工具，那该靶点在临床上开发的难度会减小很多。
Q4：ADC的靶点选择，除了肿瘤组织高表达之外，还有没有其他方向？从Payload层面是否可以作为一个立项依据？比如说刚刚提到的对payload的敏感性。
秦刚（启德医药创始人/董事长）：
举个例子，华东医药引进的Heidelberg Pharma的ADC。它的payload是RNA聚合酶抑制剂。但是它刚好跟P53基因等位，在基因组上相邻，这个位点如果突变，可以很好的识别出来。结果也显示通过Biomarker可以很好地预测不同患者对药物的敏感度。当然得需要临床真正做出来，但前期我觉得那个工作还是非常漂亮。
黑永疆（智康弘义联席CEO）：
ADC药物适应症的选择要从两方面去考量，一个是抗体靶点的选择，一个就是payload对某种肿瘤的敏感性。前面的讨论也提到可以根据Payload来选择适应症，比如病人如果DxD治疗失败之后，再换一个payload的ADC就可以。这个其实与化疗差不多，换个化疗药物，可能有不一样的效果。又或者尿路上皮癌，用微管蛋白抑制剂可能比拓扑异构酶抑制剂效果要好。
朱祯平（华深智药总裁/联席CEO）：
但是从目前来看，特定payload适用于特定适应症更多的还是基于经验，好像还没有哪家公司比较系统地去论证。
此外，ADC还有很多靶点值得探索。比如，在现代药物中，有50%以上的药都跟GPCR靶标有关，但ADC在这方面的开发比较少！因为我们抗体技术不够好，找不到靶向GPCR的优秀抗体， GPCR更难一点的是通道，所以做抗体的人还有很多事要干。
Q5：关于早期探索的新靶点，投资人在投资的时候，拿什么标准来量化可投性？
薛明宇（经纬创投投资副总裁）：
创始人经常被问到两个灵魂拷问的问题，一个是别人都做了你为什么要做？另一个是别人都没做出来，你凭什么能做出来?
未来肯定是global first in class和global best in class的天下，肯定不属于fast follow，尤其是只针对中国市场的fast follow。
完全新的核心就在于对biology的理解有多深。如果说就凭着一点点biology，没有做太多深入的机理研究，就去立项做靶点，可能是冒昧仓促的。但是如果这个靶点本身全世界没有任何一个实验室比你的实验室对这个靶点有更多的研究，那凭什么不是你的团队去做这个global first in class。
对于改良式创新，无论是ADC、 PDC、AOC或其他的一些偶联药物，我们来看都是“做加法”，理想是做一加一大于二的事。这里面A可以是新的，B可以是新的，或者A和B都是新的，而且这个新也可以从global first in class到有差异化的global best in class。只要最后做出来A加B这个东西是有价值的，那这件事至少有成功可能性。
周培（信成基金合伙人）：
如果要投新靶点，我们一般会从以下几个方面去考量；
第一，可能同时要去看一系列同类的新靶点。每一个新靶点本身的biology要深挖，至少现在已经发表的文献要研究过，如果能看得到该领域最前沿PI的内部数据那就更有把握。
第二，如果说这个靶点有非常高的风险，那投资人会从市场端会通过调低它的估值，把所谓投资的风险就往下降一些。
第三，投资人做一个所谓的资产组合管理。有可能这一系列的靶点，在筛的过程中都要布局，然后再根据每一个公司特别是管理团队的执行能力和他的后来的项目进度再一点一点去加注。
03
有哪些合作模式？
Q6：当下生物医药行业正在经历一轮寒潮，但是回顾ADC过去一年：无论是交易，还是投融资都是非常踊跃的。特别明显的趋势就是中国和海外交易非常多，原因是什么？
张彤（橙帆医药联合创始人、CBO、CFO）：
最近两年，从数量和金额上来看，中国ADC的出海体量占全球的一半。从管线来看，中国ADC的临床数量也是占全球的一半，临床前大概占三分之一。可能的原因有以下几个方面：
第一：从2001年首款ADC 新药- Mylotarg®获批到2020年期间，共获批了8款ADC，最近3年又爆发式获批了7款ADC。ADC领域的厚积薄发源于需求不断提高。到2030年全球ADC的市场规模可能高达260亿美元。中国现在上市的ADC药物非常少，只占全球销售额的1%多一点，但到2030年应该能占到11%，所以未来的需求还是非常大的。
第二，从买方来说，管线和临床的组合使得ADC有可能逐步或者部分替代化疗，改变整个肿瘤的management。除了几家死磕了20年的企业外，美国的企业在ADC领域的布局并不多。但是中国的企业其实非常擅于精益求精，有工匠精神，时间点非常好。
Q7: 在创新药国际化合作方面，非常好的现象是走出去了，但也存在一些退货现象，包括PD-1、PDL-1，这对上市公司的估值影响非常大，所以我们怎样选Partner？
夏明德（英诺湖医药创始人/董事长/CEO）：
从买方的角度来看，团队怎么样？产品怎么样？技术怎么样？这三点是出海合作的核心问题。从卖方的角度来看，临床能力怎么样？商业化能力怎么样？管线之间协同作用怎么样？这些也是必须考虑的因素。
对于first in class，best in class，如果你的靶点是未知靶点，是真正的全球首创的靶点，一般来讲和大公司进行早期合作非常有可能。但如果是已知靶点或者已经有其它公司同靶点项目的临床在前面，基本上大公司要看临床研究结果有没有差异化，是不是有BIC的可能，这是一个基本原则。
沈宏（罗氏中国创新中心负责人）：
跨国药企看项目，关键一句话就是看创新分子相对标准治疗方案是否有差异化。
差异化怎么看？一看临床需求，第二看疾病生物学机制，第三看技术平台，以及产生的数据是不是齐备，三者兼备则可以考虑合作。
当然创始团队也很重要，要看核心团队成员的能力是不是互补。
我们（罗氏）希望在中国找一些license in的机会，能够把中国的创新引到国外。另外，我们在中国也有销售团队，希望拿到包括中国在内的全球权益，能够跟现有罗氏的管线形成互补。
总的来讲，在License in的时候，我们要看产品的差异化和外部团队的实力，又要看跟我们内部管线是否互补，与公司战略方向一致。
秦刚（启德医药创始人/董事长）：
什么是最好的partner？我们觉得不要预设对方是MNC或是biotech，最重要的是对方人员的经验和能力能不能去驾驭这个分子的开发。
还有一个至关重要的就是对方把这个分子的优先级放在什么位置上。大公司资源很多，但是未必就把这个分子真正放在一个高的优先级。我们biotech前期既然付出这么多艰苦的努力，还是满心希望这个药物不管是在中国还是在海外，能够有一个最终的一个临床价值呈现出来。这是我们选择的非常重要的一个依据。
申华琼（纽欧申医药创始人/CEO） ：
首先谈一下对退货的看法。有时候退货并不是因为你的产品不好，而是因为对方公司整个策略改变了。比如恒瑞的PD-1当初退了，但是后来通过其它方法把血管瘤适应症做成一个Biomarker，最后也很成功。
第二，如果Biotech想更早达成合作，应该怎么做？平台技术是一个捷径。如果技术平台真正做得好，哪怕是初步的数据，那么大公司也想尝试，而且这种试的风险比较低。但是如果是一个化合物/分子，就要等到II期有数据了以后才能够买进来。故Biotech先要明确自己的定位，核心竞争力在哪儿？从哪方面着手?
张彤（橙帆医药联合创始人、CBO、CFO）：
要始终关注供求关系。最理想的partner有几个标准：1.有钱，2.有很强的意愿做成deal，3.匹配需求。
大家往往觉得最大的MNC是最好的partner，其实未必，因为现在几个最大的player基本已经失败了。我反而觉得和有钱，有很强的意愿进入这个领域的partner合作更好。不要忽视转型的公司和比较小的一些公司。
Q8：跨国公司项目评估内部流程很长，Biotech递交项目之后，内部流程先从商务到科学家团队去评估，然后再回到商务，有些中国区域还做不了主，需要递交到欧美区域去，biotech出海如何加快合作评估流程？
沈宏（罗氏中国创新中心负责人）：
有些方面是可以加快的，有些方面是无法加快的。
无法加快的情况就是biotech数据不齐。所以Biotech要尽所能聚焦资源去做最完整的数据，特别是一些与差异化相关的关键数据。对大公司来说，为了降低风险，希望看到很多的数据，然后在内部或者是通过指定的CRO去验证这些数据是不是靠谱。而Biotech通常只做部分核心数据，因此出现MNC总是要数据的情况。
当然如果药物分子比较好、BD市场竞争比较激烈的话，也会有捷径。罗氏中国创新中心目前是罗氏全球R&D团队中相对独立的一支，我们现在每年大概有1到2个药物分子可以license in，由于可以自己决策，所以在流程方面比较快。
Q9：沟通技巧越好，成功出海的可能性越高，跟不同国家的跨国公司的谈判技巧有哪些？
邱杨（映恩生物CSO）：
谈判首先要建立信任，然后保持公开透明。
因为没有十全十美的化合物，在跟跨国公司谈判和合作的时候建立信任是最重要的，尤其是数据的准备。比如说在数据包里面有明显的小错误，可能并不是非常致命，但是就很容易让别人对你的数据质量的印象打折扣。
所以尤其谈判的时候，数据包和演示材料的准备，准备的越完美越好。并不是说你的数据要完美，但要真实的展现出来你对科学和数据认真的态度，是很容易建立信任的一个非常基本的环节。
方磊（乐普生物副总裁及乐普创一总经理）：
信任首先是怎么来构建的？我相信是公司整个研发系统以及数据的完整性。不是说你要做的很全，但是知识产权以及临床前数据要完整，让对方了解我们的研发系统是有核心管理制度的。这样的话，别人信任了你的系统，就不容易因为一点点小的缺陷打破信任。
此外，要在有限的临床数据中，把临床前试验差异化的点展现出来，还要建立或与可靠的CDMO合作，展现出生产技术层面的可行性和系统性。
秦刚 （启德医药创始人/董事长）：
我特别同意要在沟通、谈判中建立信任的这个观点，但是这里面除了对BD的信任，至关重要的基础还是数据的坚实性。
例如我们在开发Trop2 ADC的过程中，抗体、payload、linker多次做过优化。有的分子甚至GLP安评都已经预定了，毒理批都已经做了，但是我们觉得一些关键的数据还是有瑕疵最终还是果断的停掉了。我们最后拿到的分子，和Trodelvy以及DS1062做了大量的头对头的数据，特别是像一些关键的毒性，不良反应等等数据，放在那儿就是一个客观的标准。
要如实的把这些数据的完美和不完美展示出来。因为没有一个药是完美的，但是你一定要从科学上给予一个充分的解读。我们从来不忽略、也不掩盖我们有一些还没有认清的问题，但是接下来如何去计划，在临床中如何做，这是一个完整的展示过程，更好的展示给合作伙伴我们的信心。因此我们虽然是临床前的产品，现在也能够得到海外的认可。
在临床开发策略上，需要和临床PI、合作伙伴一起探讨开发策略，包括国内外适应症、人群选择等，可以碰撞出很多火花。
夏明德（英诺湖医药创始人/董事长/CEO）：
关于数据的话题，Biotech跟跨国公司的要求是不一样的。跨国公司一定会要求把数据做的完美，而Biotech公司是只做核心数据。因此在做合作、交易的时候，MNC总是要数据，而Biotech公司是必须的数据要有，其它的数据可以没有。
Q10：中国跟欧美的创新药商业化模式完全不一样，中国开展集采之后，我们应该和跨国公司采用什么样的商业模式去合作？
姜伟东（康抗生物CEO）：
提到合作模式，我觉得康宁杰瑞PD-L1的模式值得大家学习。将PD-L1 授权给思路迪，思路迪又把商业化权益给了先声，虽然这种模式复杂一点，但是我觉得也是一条很好的路，各有所长。研发是康宁杰瑞的强项，临床是思路迪的强项，商业化是先声的强项，三者合一，用人之长。
夏明德（英诺湖医药创始人/董事长/CEO）：
除了可以license in，license out，co-development等模式。其实还有一种做法，如果潜在合作方各有好的互补的差异化创新元素，比如说我有抗体，你有Linker, 他有Payload，以产品的形式进行合作，整合资源，快速推进。这样更加多样化的合作模式，对大家来讲可能是最有用的。这在国外很常见，在国内比较少见，但未来一定会朝着这个方向发展。
Q11：对于授权费用方面，跨国公司和国内公司有何区别？什么情况下，合作公司愿意付更高的首付款？与跨国公司合作，还有哪些因素是非常重要的？
夏明德（英诺湖医药创始人/董事长/CEO）：
通常情况下，跨国公司付的首付款一般会比较高一些。国内公司例如传统的药企，一般来讲首付款会比较低。所以如果找一些国内本土企业，就不要期待很高的首付款，可以更多的在里程碑和销售分成方面考虑。
至于什么时候公司愿意付更高的首付款，这个还是要看项目，主要是项目的质量，研发阶段及临床需求和市场潜力。比如说强生跟传奇合作BCMA CAR-T疗法的时候，很高的首付款和50:50的合作模式就是参照强生和Pharmacyclics 合作的BTK案例。大药企愿意出高的首付款一定是这个产品的潜力非常大。
此外，如果跟跨国公司合作，质量这块非常重要。传奇的CMC标准、很多的生产设施都是按照强生的标准来做的。
说实话国内的很多的公司的质量可能达不到国际化的要求，因此厂房或CMC方面，国际公司一般会要求国内的公司按照国际化的标准来建设，质量非常重要。
Q12：从投资人的视角，ADC未来走势如何？
薛明宇（经纬创投投资副总裁）：
ADC到XDC已经在全球崛起。过去三年，全球ADC的交易如火如荼，特别是几大并购案。FDA都可以开玩笑被翻译为Freaking Do ADC。ADC确实早就火过一阵子了，而在各个行业周期里面都会诞生投资机会，都会诞生好的公司。
药物的本质是针对全球未满足的临床需求，开发相应的药物。ADC能够解决很多未满足的临床需求。而且除了ADC，整个偶联药物体系，在我们看来是一个运载火箭，加上一个弹头，弹头里面有毒素、激动剂、小核酸等，运载火箭可能是一个单抗、双抗、环肽、小肽等。
但是只有做出药的公司才能正真活下来，或者至少把药快速推进，临床数据能够满足当下的竞争格局。在出海或者国际合作阶段，一句话总结是：自强则万强。要做得比别人好，比别人快，才能掌握制高点。
结语
BD是一个漫长的过程，反过来说，要以终为始。签字拿钱绝对不是终点。BD的终点是两家公司就这个产品或者多个产品达成了稳定的、长期的、互惠互利的合作，这样才会成为传世的合作伙伴。
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